L’influenza dell’età sulla gravità della SCA2

Nello studio di Afonso et al. del 2022, gli autori si sono proposti di comprendere come l’età influenzi lo sviluppo dei sintomi nell’atassia spinocerebellare di tipo 2 (SCA2). Sebbene sia noto che la SCA2 peggiori con l’età, non era chiaro se ciò fosse dovuto semplicemente alla progressione della malattia nel tempo o se l’età stessa rendesse il cervello più vulnerabile ai danni causati dall’atassina-2 mutata. Per rispondere a questa domanda, gli autori hanno utilizzato un approccio innovativo: hanno indotto la malattia nel cervello di topi giovani e anziani per verificare se l’età influisse sulla gravità della malattia. 

I ricercatori hanno utilizzato un modello murino in cui un virus che esprime l’atassina-2 mutante viene iniettato direttamente nello striato, una regione cerebrale cruciale per il controllo motorio che risulta colpita nei pazienti affetti da SCA2. Questo modello offre un vantaggio fondamentale: i ricercatori possono controllare con precisione il momento in cui inizia il processo patologico, poiché i topi sviluppano una patologia simile alla SCA2 solo dopo l’iniezione. Il team ha iniettato il virus nei topi in due diverse fasi della vita: a 3 mesi di età (giovani adulti) e a 18 mesi di età (anziani), per determinare se l’età influisca sulla gravità della malattia. 

Dodici settimane dopo l’iniezione, i ricercatori hanno esaminato diversi marcatori patologici della SCA2 utilizzando l’immunoistochimica, una tecnica che consente la visualizzazione di proteine ​​specifiche all’interno di sezioni di tessuto cerebrale.  

Il primo risultato emerso è stato che i topi a cui era stata iniettata la proteina a 18 mesi di età presentavano un numero significativamente maggiore di aggregati di atassina-2 mutante rispetto a quelli a cui era stata iniettata a 3 mesi. Questo dato è particolarmente rilevante perché entrambi i gruppi avevano ricevuto quantità identiche di atassina-2 mutante, eppure gli animali più anziani presentavano circa il doppio degli aggregati, a supporto dell’ipotesi che l’aumento dell’età peggiori il processo patologico.  

I ricercatori hanno poi esaminato il DARPP-32, un marcatore per i neuroni striatali, e hanno scoperto che i topi a cui era stata effettuata l’iniezione in età avanzata perdevano un numero significativamente maggiore di neuroni rispetto a quelli a cui era stata effettuata l’iniezione in età più giovane. Inoltre, i marcatori di morte cellulare hanno rivelato che il gruppo a cui era stata effettuata l’iniezione a 18 mesi presentava un numero complessivo di cellule morenti sostanzialmente maggiore, incluse non solo i neuroni, ma anche cellule di supporto come astrociti e microglia.  

Lo studio ha inoltre rivelato cambiamenti negli astrociti, cellule cerebrali specializzate che forniscono un supporto essenziale ai neuroni, apportando nutrienti e regolando l’attività dei neurotrasmettitori. Quando gli astrociti diventano reattivi durante una malattia o una lesione, esprimono livelli più elevati di proteina acida fibrillare gliale (GFAP), un marker di neuroinfiammazione. I topi a cui è stata effettuata l’iniezione a 18 mesi hanno mostrato un numero significativamente maggiore di astrociti positivi alla GFAP, indicando risposte infiammatorie accentuate che potrebbero contribuire alla progressione della malattia. 

Infine, i ricercatori hanno studiato l’autofagia, la capacità cruciale della cellula di degradare e riciclare i componenti danneggiati. Utilizzando la reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale (RT-qPCR) per misurare i livelli di mRNA di LC3 (un marcatore chiave dell’autofagia), hanno scoperto che gli animali sottoposti a iniezione in età avanzata presentavano una ridotta funzionalità autofagica. Questa compromissione significa che le cellule sono meno efficaci nell’eliminare proteine ​​e organelli danneggiati, consentendo potenzialmente l’accumulo di materiali tossici. 

Questo studio fornisce la prima prova diretta che l’età determina la gravità della SCA2, anziché limitarsi a fornire più tempo per la progressione della malattia. Controllando i tempi di insorgenza della malattia attraverso il loro modello murino, i ricercatori hanno dimostrato che lo stesso insulto provoca esiti diversi a seconda dell’età del cervello che lo riceve.