Istantanea
La levacetilleucina, venduta con il nome commerciale Aqneursa, è un trattamento approvato dalla FDA per la malattia di Niemann-Pick di tipo C (NPC). Si tratta di un farmaco orale, approvato dalla FDA nel settembre 2024 e successivamente dall’Unione Europea nel gennaio 2026. Il suo esatto meccanismo d’azione non è ancora del tutto chiaro, ma si ritiene che agisca ripristinando la disregolazione energetica del sistema nervoso centrale. Questo è ciò che allevia i sintomi neurologici presenti nella NPC. La levacetilleucina è inoltre in fase III di sperimentazione clinica per l’atassia-telangiectasia (AT) ed è oggetto di studio per il trattamento di altre patologie, tra cui l’atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6), l’atassia episodica di tipo 2 (EA2), le gangliosidosi GM2 e la sclerosi multipla (SM).
Come funziona?
La levacetilleucina è anche chiamata N-acetil-L-leucina (NALL). Si tratta di una forma modificata dell’amminoacido leucina. Gli amminoacidi sono i mattoni delle proteine. La leucina è classificata come amminoacido essenziale perché il corpo non è in grado di produrla, ma può essere assunta attraverso l’alimentazione.
Sono stati proposti diversi meccanismi d’azione per la NALL. La modificazione N-acetilasi della leucina le permette di superare la barriera emato-encefalica e di entrare nelle cellule più facilmente rispetto alla leucina non modificata. Una volta all’interno delle cellule, la NALL reagisce con le proteine cellulari trasformandosi in leucina, normalizzando così la produzione di energia.
La NALL svolge anche altre funzioni all’interno della cellula. Uno studio pubblicato su PLOS One ha dimostrato che la NALL può influenzare la localizzazione dei regolatori genici essenziali per i processi lisosomiali e autofagici , ovvero i sistemi responsabili dello smaltimento e del riciclo dei rifiuti cellulari. In modelli di malattia del carcinoma nasofaringeo (NPC), è stato inoltre osservato che il trattamento con NALL ripristina le disfunzioni lisosomiali e autofagiche presenti nella patologia.
Levacetilleucina nel trattamento delle malattie
L’uso dell’acetilleucina nel trattamento di diverse patologie è iniziato in Francia negli anni ’50 per la vertigine acuta, con il nome commerciale di Tanganil™. Tuttavia, Tanganil™ contiene una miscela di NALL e N-acetil-D-leucina (NADL), che differiscono leggermente nella loro struttura. Nel 2013, uno studio di riferimento condotto da Strupp e colleghi ha dimostrato che l’uso off-label del farmaco migliorava la deambulazione e i sintomi motori in pazienti affetti da varie forme di atassia cerebellare. Ciò ha presto portato alla valutazione di questo farmaco in patologie come la malattia di Niemann-Pick di tipo C (NPC).
La malattia di Niemann-Pick di tipo C (NPC) è una rara malattia ereditaria progressiva. È caratterizzata dall’incapacità dell’organismo di trasportare i lipidi all’interno delle cellule, con conseguente accumulo di questi nei tessuti e successivo danno tissutale. La presentazione clinica della malattia presenta notevoli variazioni, ma il segno neurologico più evidente è l’atassia cerebellare. Nel 2015, uno studio clinico condotto da Bremova e colleghi ha testato l’efficacia del farmaco su pazienti affetti da NPC, riscontrando miglioramenti significativi nei punteggi SARA e nel test dei 9 fori. Altri studi hanno inoltre dimostrato che la NALL (nanolipidosi aminoacidica) è specificamente il fattore determinante del miglioramento dei sintomi, non la NADL (nanolipidosi aminoacidica). Pertanto, i futuri sforzi per lo sviluppo di farmaci si sono concentrati sulla sola NALL anziché sulla combinazione di lipidi e aminolipidi.
Successivamente è stato condotto uno studio clinico su pazienti pediatrici e adulti affetti da NPC e il trattamento con NALL ha determinato un miglioramento significativo dei sintomi neurologici rispetto al placebo, il che ha portato all’approvazione da parte della FDA (Aqneursa). Uno studio più approfondito ha inoltre dimostrato che il trattamento ha prodotto una neuroprotezione a lungo termine nei pazienti, non solo un miglioramento temporaneo dei sintomi della malattia. NALL è anche oggetto di studi clinici di Fase III per l’Atassia-Telangiectasia (AT), dove ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari chiave. La FDA ha concesso al farmaco la revisione prioritaria e ha assegnato una data PDUFA al 19 settembre 2026 , posizionandolo come il primo trattamento in assoluto per l’AT sia negli adulti che nei bambini. Recentemente, è stato avviato uno studio clinico di Fase II per persone con disturbi correlati al gene CACNA1A, tra cui SCA6 ed EA2.
Attualmente, alcuni studi di ricerca stanno valutando l’efficacia di NALL in altre patologie neurologiche, tra cui il morbo di Parkinson e le gangliosidosi GM2. La ricerca futura sarà fondamentale per definire ulteriormente il suo meccanismo d’azione, confermarne la sicurezza e l’utilità a lungo termine e determinarne il potenziale terapeutico in una gamma più ampia di disturbi neurodegenerativi.
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Istantanea scritta da: Christina Peng, PhD
A cura di: Celeste Suart, PhD
