Muoversi fa bene! L’esercizio fisico e un agonista del recettore TrkB, offrono una nuova speranza per la SCA6.

Esiste un mondo in cui una diagnosi di SCA6 non equivalga a una condanna a vita all’incoordinazione motoria? Uno studio condotto da Cook e colleghi ha indagato una disfunzione di segnalazione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e del suo recettore, la tirosina chinasi B del recettore della tropomiosina (TrkB), nella SCA6, suggerendo l’esercizio fisico e un composto farmacologico come potenziali rimedi. Entrambi i trattamenti sono stati in grado di rallentare la progressione della malattia SCA6, alleviare i sintomi dell’atassia e trattare i deficit cellulari. Questi risultati di Cook e colleghi aprono la strada a nuove strategie terapeutiche e offrono la speranza di una prognosi migliore per i pazienti affetti da SCA6.

Il cervelletto, una struttura cerebrale essenziale per il coordinamento dei movimenti, è vulnerabile ai danni in alcune malattie genetiche. L’atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6) è una rara malattia neurodegenerativa ereditaria che provoca una progressiva disfunzione motoria e degenerazione delle cellule nervose cerebellari.

I sintomi iniziali della SCA6 includono instabilità dell’andatura, inciampi e squilibrio. Di solito compaiono intorno alla mezza età, quando i pazienti ricevono comunemente la diagnosi. La SCA6 colpisce principalmente la salute delle cellule di Purkinje del cervelletto, un tipo di cellula fondamentale per la coordinazione fluida e precisa dei movimenti del corpo. A parte la fisioterapia, ad oggi non esiste una cura per la SCA6. Pertanto, la ricerca di nuove strategie terapeutiche è di vitale importanza. Se riuscissimo a trovare un modo per ridurre i sintomi motori e rallentare l’insorgenza e la progressione della malattia, potremmo migliorare la vita dei pazienti, dei familiari e di chi se ne prende cura.

Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è una proteina molto importante per la salute del sistema nervoso centrale. La proteina BDNF svolge la sua funzione nel cervello interagendo con una proteina recettrice chiamata tirosina chinasi recettoriale B (TrkB). Cook e colleghi hanno scoperto che, quando la SCA6 inizia a manifestare i sintomi, sia la proteina BDNF che la proteina TrkB risultano ridotte nei pazienti affetti da SCA6, il che potrebbe avere un ruolo nella patogenesi della malattia. Hanno inoltre riscontrato che l’esercizio fisico aumenta i livelli di BDNF, migliora la salute delle cellule di Purkinje e la coordinazione motoria nei pazienti con SCA6.

Il composto farmacologico 7,8-diidrossiflavone (DHF) mima l’azione del BDNF interagendo con il recettore TrkB, agendo quindi come agonista di TrkB. Il DHF ha dimostrato una grande efficacia terapeutica in modelli di numerose malattie del sistema nervoso centrale. Studiando il potenziale terapeutico del DHF nella SCA6, Cook e colleghi hanno scoperto che la sua somministrazione precoce contribuiva ad alleviare l’incoordinazione motoria e a migliorare la salute delle cellule di Purkinje. Questi benefici erano presenti sia all’esordio della SCA6 che nelle fasi successive della malattia.

Per condurre questo studio, i ricercatori hanno utilizzato topi transgenici con una mutazione genetica simile a quella riscontrata nei pazienti affetti da SCA6. Per misurare i livelli proteici, hanno prelevato il cervelletto dei topi a 7 mesi di età, un periodo che corrisponde alla fase iniziale di insorgenza della SCA6 nell’uomo. Hanno quindi esposto il tessuto cerebellare a marcatori fluorescenti per diverse proteine ​​di interesse. Misurando la quantità di fluorescenza emessa dal tessuto cerebrale, hanno potuto confrontare i topi di tipo selvatico (privi della mutazione genetica SCA6) con i topi affetti da SCA6 per verificare se presentassero differenze nei livelli proteici. Utilizzando questa tecnica, sono stati in grado di dimostrare che il cervelletto dei topi affetti da SCA6 esprimeva meno BDNF e TrkB rispetto al cervelletto di tipo selvatico.

Per il trattamento con esercizio fisico, i ricercatori hanno fornito ai topi l’accesso a ruote per correre. Alcuni topi avevano una ruota bloccata come gruppo di controllo. Per il trattamento farmacologico, il farmaco (DHF) è stato somministrato nell’acqua potabile diverse settimane prima o dopo l’insorgenza della SCA6 nei topi. Dopo il trattamento, per valutare la coordinazione motoria, i ricercatori hanno utilizzato un test chiamato rotarod, in cui i topi vengono posti su una barra rotante che accelera progressivamente, e quindi viene misurato il tempo (latenza alla caduta) in cui i topi riescono a rimanere sulla barra. Una latenza alla caduta più elevata è indice di una migliore coordinazione motoria.

Per misurare lo stato di salute delle cellule di Purkinje nel cervelletto, ne hanno registrato l’attività elettrica tramite un elettrodo. Nella SCA6, l’attività delle cellule di Purkinje risulta ridotta. Cook e colleghi hanno quindi potuto osservare che sia l’esercizio fisico che il trattamento con DHF ripristinavano l’attività delle cellule di Purkinje nei topi affetti da SCA6.

Precedenti ricerche che hanno esaminato il tessuto cerebellare post-mortem di pazienti deceduti affetti da SCA6 hanno mostrato livelli ridotti di BDNF rispetto a individui della stessa età non affetti da SCA6. I risultati ottenuti da Cook e colleghi, utilizzando il modello murino transgenico di SCA6, sono coerenti con queste precedenti osservazioni sui pazienti affetti da SCA6. Un dato interessante è che il BDNF sembra essere ridotto sia nelle fasi tardive che in quelle precoci della progressione della malattia. Cook e colleghi hanno anche dimostrato che, intervenendo sul deficit di BDNF nella SCA6 tramite l’esercizio fisico o il composto DHF, è possibile alleviare i deficit di coordinazione motoria e la disfunzione cellulare. Indagando su possibili opzioni terapeutiche, questo lavoro di Cook e colleghi suggerisce un futuro in cui i sintomi della SCA6 potranno essere gestiti e l’indipendenza e la qualità della vita dei pazienti potranno essere migliorate, offrendo così una nuova speranza alle persone che convivono con la SCA6.