Informazioni scientifiche
Scritto da Juan Mato,
revisionato da Jacen Emerson
Un nuovo farmaco potrebbe contribuire a stabilizzare i movimenti e a migliorare la vita quotidiana delle persone affette da atassia-telangiectasia.
Anche piccoli miglioramenti nel controllo motorio possono avere effetti enormi per le persone affette da atassia-telangiectasia, una rara malattia neurodegenerativa ereditaria per la quale non esiste attualmente una terapia approvata dalla FDA. L’atassia-telangiectasia, che colpisce da 1 persona su 40.000 a 100.000, causa danni progressivi, debilitanti e infine fatali al cervelletto. Questa parte del cervello è responsabile del coordinamento dei movimenti precisi che ci permettono di svolgere le attività quotidiane di base come vestirsi, cucinare e camminare. La perdita di tale coordinazione motoria, come suggerisce il nome della malattia, è definita atassia e riduce significativamente le capacità funzionali quotidiane e la qualità della vita delle persone colpite.
Lo studio attuale è stato condotto in dieci ospedali di ricerca in Europa, nel Regno Unito e negli Stati Uniti. Un nuovo farmaco chiamato levacetilleucina è stato testato per la sua capacità di migliorare in modo sicuro i sintomi dell’atassia e la qualità della vita dei pazienti. In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che 12 settimane di trattamento con levacetilleucina hanno alleviato i sintomi dell’atassia e migliorato la qualità della vita nei pazienti affetti da atassia-telangiectasia, rispetto al placebo, con scarsi effetti collaterali. Questi risultati promettenti indicano la levacetilleucina come una potenziale opzione terapeutica per le persone affette da atassia-telangiectasia in tutto il mondo.
Una carica di energia per i neuroni in difficoltà
Data la scarsità di opzioni terapeutiche per le persone affette da atassia-telangiectasia, è fondamentale che i ricercatori testino nuove potenziali terapie in grado di migliorare la vita dei pazienti. Il problema alla base di questa malattia è una mutazione nel gene ATM, essenziale per la riparazione del DNA. Quando si verifica questa mutazione, si sviluppano problemi nelle cellule cerebrali, chiamate anche neuroni. La mutazione compromette la produzione di ATP, la fonte di energia dei neuroni, rendendoli disfunzionali e causando i sintomi dell’atassia. Inoltre, la mutazione predispone i pazienti allo sviluppo di tumori e indebolisce il sistema immunitario, rendendoli più vulnerabili alle malattie acquisite. La levacetilleucina si è recentemente affermata come una promettente terapia in fase di sperimentazione clinica per altre malattie neurodegenerative genetiche fatali, come la malattia di Niemann-Pick di tipo C. Questo farmaco può essere assunto per via orale ed è in grado di raggiungere i neuroni nel cervello, dove può correggere gli squilibri energetici causati dal danno ai circuiti neuronali coinvolti nella produzione di energia, tipico dell’atassia-telangiectasia. Di conseguenza, i neuroni possono produrre più ATP, migliorando la loro funzione e proteggendosi dalla neurodegenerazione che induce l’atassia.
Come si sta procedendo
I ricercatori hanno valutato i sintomi basali dei partecipanti prima di suddividerli in due gruppi. Il primo gruppo ha ricevuto levacetilleucina per 12 settimane, seguito da placebo per altre 12 settimane. Il secondo gruppo ha ricevuto inizialmente placebo per 12 settimane, seguito da levacetilleucina per altre 12 settimane.
I ricercatori hanno effettuato esami dei sintomi e condotto interviste per valutare la qualità della vita a metà di ciascun periodo, tra il periodo 1 e il periodo 2 e alla fine del periodo 2.
È importante sottolineare che questo disegno sperimentale ha permesso di valutare gli effetti della levacetilleucina rispetto al placebo prima, durante e dopo il trattamento, nello stesso partecipante.
Ma quali sintomi hanno testato i ricercatori e in che modo?
L’esito clinico primario di questo studio è stato la Scala per la Valutazione e la Classificazione dell’Atassia (SARA), un esame clinicamente considerato il gold standard che misura il controllo motorio di un individuo attraverso valutazioni di deambulazione, linguaggio, movimenti delle mani e altro ancora. La scala SARA va da 0 a 40, dove un punteggio più alto indica un’atassia più grave. Su questa scala, una diminuzione di un punto è considerata un miglioramento clinicamente significativo. I ricercatori hanno valutato anche la disabilità soggettiva e la qualità della vita.
Tra gli strumenti utilizzati c’erano la Scala di Impressione Clinica Globale della Gravità (CGI-S) e la Scala di Miglioramento.
Le valutazioni sono state compilate dai ricercatori, dai familiari e dai pazienti stessi. In base al miglioramento dei sintomi del paziente alla fine dello studio clinico, questa valutazione assegna ai pazienti un punteggio da uno a sette, dove uno significa “molto migliorato” e sette significa “molto peggiorato”. Sia i punteggi SARA che CGI-S sono stati confrontati tra le valutazioni basali prima del periodo 1 e dopo la somministrazione di levacetilleucina o placebo. A complemento di ciò, i pazienti e i loro accompagnatori hanno partecipato a interviste di fine studio, fornendo il loro punto di vista sull’impatto del trattamento sulla loro qualità di vita. Durante tutto lo studio, i ricercatori hanno monitorato diversi eventi clinici, tra cui infezioni, problemi gastrointestinali e complicazioni respiratorie insorte o peggiorate durante la sperimentazione, al fine di valutare la sicurezza dell’assunzione di levacetilleucina.
La levacetilleucina tiene l'atassia sotto controllo
Il trattamento con levacetilleucina ha mostrato risultati promettenti nei 70 pazienti affetti da atassia-telangiectasia che hanno completato lo studio. La somministrazione di levacetilleucina per 12 settimane ha ridotto i punteggi SARA in media di 1,92, mentre il placebo ha prodotto cambiamenti trascurabili, indicando che gli effetti del farmaco erano reali. È interessante notare che i pazienti che hanno ricevuto levacetilleucina nel periodo 1 e poi placebo nel periodo 2 hanno mostrato una ricaduta dell’atassia nel periodo 2, poiché gli effetti del farmaco si sono attenuati nel tempo.
Questo risultato conferma che i miglioramenti dell’atassia in questa coorte di pazienti sono dovuti agli effetti della levacetilleucina. Le implicazioni di questi miglioramenti dell’atassia sono state dimostrate da punteggi CGI-S migliori, ovvero un maggiore miglioramento percepito della qualità della vita, durante la somministrazione di levacetilleucina rispetto al placebo. Analogamente, in altri esami sulla qualità della vita, i pazienti adulti hanno riferito che il farmaco ha ridotto l’incidenza di gravi problemi di mobilità, diminuito il dolore e il disagio e migliorato la loro capacità di svolgere le normali attività. Questi risultati si sono invertiti durante la somministrazione del placebo, con i pazienti che hanno segnalato maggiori problemi di mobilità, dolore e funzionalità quotidiana. Durante le interviste di fine studio, l’81% dei pazienti o dei loro caregiver ha riferito che la levacetilleucina ha prodotto miglioramenti significativi dei loro sintomi. Il 66% di questi intervistati ha concordato sul fatto che il farmaco non solo ha migliorato la vita dei pazienti, ma ha avuto effetti benefici anche per i loro caregiver. Inoltre, la levacetilleucina ha mostrato un solido profilo di sicurezza durante lo studio, poiché meno del 10% dei pazienti ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento. Nessuno di questi eventi ha rappresentato un grave problema per la salute dei pazienti, a dimostrazione della buona tollerabilità del farmaco.
Un passo avanti per le persone affette da atassia-telangiectasia
Questo studio rappresenta la prima sperimentazione clinica di fase tre completata per una terapia contro l’atassia-telangiectasia. I benefici della levacetilleucina sull’atassia e sulla qualità della vita la rendono un potenziale trattamento futuro per questa popolazione di pazienti. Inoltre, questi risultati supportano il potenziale utilizzo della levacetilleucina in altre malattie neurodegenerative che influenzano la produzione di energia neuronale. È in corso una fase di estensione in aperto di questa sperimentazione, in cui i ricercatori stanno ulteriormente indagando gli effetti a lungo termine e il miglioramento della malattia di questo farmaco nei pazienti affetti da atassia-telangiectasia; pertanto, sono ancora necessari ulteriori studi prima che la levacetilleucina possa effettivamente iniziare a migliorare la vita delle persone che convivono con questa malattia. Questo lavoro presenta alcune limitazioni importanti. In primo luogo, sono stati esclusi i pazienti di età inferiore a 4 anni, asintomatici e in fase avanzata della malattia, impedendo ai ricercatori di valutare gli effetti terapeutici della levacetilleucina in questi specifici contesti patologici. I ricercatori non hanno inoltre previsto un periodo di studio sufficientemente lungo per valutare i potenziali effetti della levacetilleucina sul sistema immunitario o sul rischio di cancro, aspetti di grande rilevanza nell’atassia-telangiectasia. Infine, è noto che l’atassia-telangiectasia ha effetti dannosi sui nervi periferici, causando perdita dei riflessi e intorpidimento degli arti. Tuttavia, la capacità del trattamento di alleviare questi sintomi non è stata esaminata in questo studio. Nel complesso, questo studio clinico ha rilevato che 12 settimane di somministrazione di levacetilleucina hanno migliorato il controllo motorio e la qualità della vita nei pazienti affetti da atassia-telangiectasia, una rara e fatale malattia neurodegenerativa per la quale non esiste un trattamento approvato dalla FDA. Il farmaco ha ridotto la gravità dell’atassia rispetto al placebo, ha prodotto pochi effetti collaterali e potrebbe rappresentare una promettente terapia futura, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche.
Parole chiave
Atassia: sintomo patologico associato a una mancanza di coordinazione volontaria nei movimenti muscolari, spesso causata da danni al cervelletto.
SARA: Scala per la valutazione e la classificazione dell’atassia, un esame utilizzato dai clinici per quantificare l’entità dell’atassia di un individuo mediante la valutazione di andatura, postura, posizione seduta, disturbi del linguaggio, inseguimento delle dita, test naso-dito, movimenti rapidi alternati delle mani e scivolamento tallone-tibia.
Scala di valutazione clinica globale della gravità (CGI-S) e del miglioramento: una scala di punteggio da uno a sette che determina la percezione soggettiva del miglioramento dei sintomi dopo aver ricevuto un trattamento, dove uno indica un grande miglioramento e sette indica un grave peggioramento.
Dichiarazione di conflitto di interessi
L’autore e il curatore dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.
Citazione dell'articolo recensito
Martakis, K., et al., Sicurezza ed efficacia della levacetilleucina nell’atassia telangiectasia: uno studio crossover di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo . Lancet Neurology., 2026. 25 (7): 633-44. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42309084/)
