Un ospite inatteso trovato negli accumuli tossici di atassina-1 nella SCA1

Per sviluppare trattamenti per malattie umane come l’atassia spinocerebellare di tipo 1 (SCA1), i ricercatori hanno bisogno di modelli che riflettano come i processi cruciali vadano storti a livello molecolare in queste patologie. Recentemente, gli scienziati hanno creato un nuovo modello cellulare di SCA1, che ha permesso loro di scoprire indizi interessanti su questa malattia.

Il gruppo di ricercatori ha creato un nuovo modello cellulare di SCA1 inserendo il gene ATXN1 , responsabile della SCA1 umana , in cellule neuronali umane (chiamate cellule SH-SY5Y). Nella SCA1, la proteina atassina-1 contiene una catena insolitamente lunga dell’amminoacido glutammina, e questa proteina atassina-1 mutante forma aggregati chiamati “corpi di inclusione intranucleari” all’interno dei neuroni (cellule cerebrali). Proprio come nei neuroni delle persone affette da SCA1, gli scienziati hanno scoperto che anche queste nuove cellule SCA1 sviluppano tali aggregati. Questi aggregati sono tossici e contribuiscono alla morte dei neuroni nella SCA1; tuttavia, gli scienziati non sanno ancora con precisione cosa li renda tossici per i neuroni, poiché sono difficili da estrarre dalle cellule e il materiale al loro interno può variare. Gli scienziati hanno quindi creato un nuovo metodo per estrarre questi aggregati tossici dalle cellule e studiarli. Con grande entusiasmo, hanno scoperto che questi agglomerati contengono una molecola inaspettata: l’RNA, che fornisce nuovi indizi sui processi biologici che non funzionano correttamente nella SCA1.

Nel nucleo, il centro di controllo delle nostre cellule, il materiale genetico è immagazzinato sotto forma di DNA. Il DNA viene poi copiato in RNA, che esce dal nucleo e trasporta le istruzioni per la sintesi proteica in altre parti della cellula. Le proteine ​​sono coinvolte in quasi tutti i processi vitali delle nostre cellule, il che le rende essenziali per il corretto funzionamento dell’organismo. Per questo motivo, gli scienziati erano interessati a determinare l’identità esatta delle molecole di RNA intrappolate negli aggregati tossici di atassina-1. A tal fine, hanno estratto l’RNA dagli aggregati e ne hanno eseguito il sequenziamento. Questo metodo fornisce agli scienziati informazioni come quali geni vengono copiati dal DNA all’RNA e quante copie vengono prodotte. Queste informazioni sono diverse da quelle fornite dal sequenziamento del DNA, che fornisce agli scienziati informazioni sui geni e sulle mutazioni genetiche presenti nelle cellule di una persona, ma non su quali geni sono attivi (copiati in RNA) o inattivi (non copiati in RNA). Quando gli scienziati hanno sequenziato le molecole di RNA trovate all’interno degli aggregati tossici di atassina-1, hanno scoperto 96 geni che erano più comuni negli aggregati di atassina-1 rispetto ai campioni di controllo (privi di atassina-1 mutante). Molti di questi 96 geni erano coinvolti in processi cruciali all’interno delle nostre cellule, tra cui la copiatura del DNA in RNA e l’attivazione e la disattivazione di diversi geni.

Come già accennato, l’RNA deve uscire dal nucleo e spostarsi in diverse parti della cellula per essere trasformato in proteine. Gli scienziati si sono chiesti se l’intrappolamento delle molecole di RNA all’interno degli aggregati tossici di atassina-1 nel nucleo delle cellule affette da SCA1 comportasse una minore disponibilità di RNA al di fuori del nucleo (dove è necessario per la sintesi proteica). Come previsto, gli scienziati hanno riscontrato una minore quantità di molecole di RNA al di fuori del nucleo nelle cellule contenenti aggregati di atassina-1, rispetto alle cellule normali. L’intrappolamento dell’RNA all’interno degli aggregati tossici di atassina-1 potrebbe quindi impedire la corretta produzione di proteine ​​cruciali, compromettendo numerosi processi importanti nelle cellule affette da SCA1 e contribuendo allo sviluppo della malattia.

Studi precedenti hanno dimostrato che in malattie come la SCA1, tra cui la malattia di Huntington e la SCA3, gli accumuli tossici di proteine ​​possono causare un malfunzionamento delle strutture responsabili della conversione dell’RNA in proteine, chiamate ribosomi. Gli scienziati hanno quindi indagato se ciò si verificasse anche nel loro nuovo modello cellulare di SCA1. Hanno scoperto che i principali marcatori della produzione proteica da parte dei ribosomi erano inferiori nelle cellule contenenti accumuli tossici di atassina-1 rispetto alle cellule normali. In altre parole, hanno trovato prove che suggeriscono che i ribosomi non vengono assemblati correttamente nelle cellule SCA1, il che può portare a errori nel processo di conversione dell’RNA in proteine. Infatti, gli scienziati hanno scoperto che i ribosomi nelle cellule contenenti accumuli tossici di atassina-1 commettono più errori durante la conversione dell’RNA in proteine ​​rispetto alle cellule sane. Poiché i ribosomi malfunzionanti possono produrre proteine ​​errate, incapaci di svolgere le loro importanti funzioni e dannose per le nostre cellule, questi risultati forniscono nuove informazioni su come gli aggregati tossici di atassina-1 contribuiscono alla progressione della SCA1.

In sintesi, gli scienziati hanno creato un nuovo modello cellulare di SCA1 che riproduce un importante marcatore della malattia nelle persone affette da SCA1: la formazione di aggregati tossici di proteina atassina-1 nel nucleo dei neuroni. Hanno inoltre sviluppato un metodo semplice per estrarre questi aggregati dalle cellule e hanno scoperto che contengono RNA. Hanno anche scoperto che l’RNA intrappolato all’interno di questi aggregati include molecole che controllano processi importanti come la copiatura del DNA in RNA e l’attivazione e la disattivazione dei geni. L’intrappolamento di queste molecole di RNA all’interno degli aggregati tossici di atassina-1 compromette anche la funzione delle fabbriche cellulari di proteine ​​chiamate ribosomi. Nel complesso, questa ricerca fornisce agli scienziati nuovi e interessanti indizi sui processi molecolari che non funzionano correttamente nella SCA1, incluso il modo in cui l’intrappolamento dell’RNA negli aggregati tossici di atassina-1 può compromettere funzioni essenziali nelle cellule e contribuire alla malattia. Una domanda a cui gli scienziati stanno ancora cercando di rispondere è perché alcune regioni del cervello siano colpite più di altre nelle persone affette da SCA1. I risultati di questa ricerca suggeriscono che le molecole di RNA intrappolate all’interno degli aggregati tossici di atassina-1 potrebbero differire tra le diverse regioni cerebrali, ma questo aspetto necessita di ulteriori indagini.