Trattamento delle mutazioni delle malattie alla fonte.

Un sottoinsieme di atassie spinocerebellari (SCA) è causato da geni che contengono un’espansione del tratto poliglutammico (polyQ) della proteina mutata. Queste espansioni possono portare alla disregolazione di molti altri geni. Sebbene sia stato dimostrato che questa disregolazione genica in ultima analisi determina i fenotipi tipici dei pazienti, recentemente lo splicing alternativo è stato implicato come marcatore presintomatico delle SCA e di altre malattie neurodegenerative.

Lo splicing alternativo è un modo in cui una cellula può aumentare la diversità delle proteine ​​che produce. I geni sono costituiti da introni ed esoni. Gli esoni sono regioni di un gene che possono produrre una proteina. Gli introni sono regioni di un gene che separano gli esoni e sono importanti per la regolazione del gene, tuttavia, non formano la proteina finale. Alterando il punto in cui inizia la produzione proteica o quali esoni sono inclusi nella proteina, la cellula può produrre più proteine ​​da un singolo gene. Il tipo più comune di splicing alternativo è chiamato “salto dell’esone”, il che significa che uno degli esoni di un gene viene “saltato”, quindi non viene incluso nella produzione di una proteina. Sebbene lo splicing alternativo sia un evento normale, in uno stato patologico possono verificarsi nuovi eventi di splicing alternativo che non sono normalmente osservati in una cellula. È noto che questo fenomeno si verifica in diverse malattie neurodegenerative ed è noto che contribuisce alla progressione di queste patologie. Tuttavia, sebbene sia noto che lo splicing alternativo esiste nelle SCA, si sa molto poco sul suo contributo alla progressione della malattia.

Gli autori di questo articolo hanno cercato di rispondere a questa domanda su come lo splicing alternativo contribuisca alla progressione delle SCA confrontando set di dati già esistenti provenienti da esperimenti di sequenziamento dell’RNA che coinvolgono diversi modelli murini di SCA 1, 3 e 7. Il sequenziamento dell’RNA è il processo di quantificazione dell’espressione dei geni nel tessuto sequenziato. Esaminando questi set di dati, gli autori sono stati in grado di determinare la quantità di splicing alternativo presente in ciascuno dei modelli murini di SCA.

L’attenzione principale di questo articolo è stata rivolta a una forma di splicing alternativo chiamata “salto dell’esone”. Questa è la forma di splicing alternativo che si è scoperto essere la causa maggiore di danno nella malattia. Dopo aver analizzato gli eventi di salto dell’esone in tutti i set di dati, gli autori hanno scoperto che lo “salto dell’esone” era comune in tutti i tipi di SCA e nei modelli esaminati nei set di dati prima dell’inizio dei sintomi. Gli eventi di salto sono rimasti costanti durante la progressione della malattia. Successivamente, lo “salto dell’esone” è stato esaminato specificamente nei pathway che sono noti per essere interessati durante l’SCA. Analogamente, gli autori hanno osservato che gli eventi di “salto dell’esone” si sono verificati a tassi simili in tutti i modelli di SCA, indipendentemente dall’età e dal tipo di SCA. È stato anche osservato che questi eventi di “salto dell’esone” continuavano a verificarsi negli stessi pathway per tutta l’età degli animali. Questo è importante perché questo “salto dell’esone” si verifica negli stessi geni durante la progressione della malattia, offrendo un ampio intervallo di tempo in cui potenzialmente invertire questo fenomeno e migliorare la malattia.

Per verificare se questo splicing esonico potesse essere un potenziale bersaglio per i trattamenti della malattia, gli autori hanno esaminato più set di dati con modelli murini di SCA 1, 3 e 7. In questi set di dati, gli autori hanno esaminato esperimenti in cui i topi erano stati trattati con diverse forme di trattamento per SCA. Gli autori hanno sorprendentemente scoperto che gli eventi di salto esonico sono diminuiti nei pathway rilevanti per la malattia in tutti i tipi di SCA e modelli murini, indipendentemente dal trattamento terapeutico. Questa scoperta dimostra che la riduzione dello salto esonico potrebbe essere importante nel migliorare i sintomi e la progressione dell’SCA. Questo è importante in quanto il trattamento diretto dello salto esonico potrebbe anche migliorare i sintomi. Prendere di mira lo salto esonico impedirebbe la produzione di proteine ​​disfunzionali. I trattamenti attuali mirano a ridurre la quantità di proteine ​​disfunzionali prodotte.

Nel complesso, gli autori hanno stabilito che lo skipping dell’esone è un fenomeno rilevante per la malattia che si verifica in diverse SCA. Hanno scoperto che lo skipping dell’esone si verifica in modo simile con la progressione della malattia. Ciò significa che la gravità della malattia o l’età non sembrano influenzare questi eventi di skipping dell’esone. I cambiamenti iniziano persino prima che i sintomi della SCA diventino visibili. Hanno anche scoperto che il trattamento di queste SCA porta alla riduzione di questi eventi di skipping dell’esone. Ciò solleva l’importante questione se il trattamento diretto degli eventi di skipping dell’esone possa o meno migliorare la progressione della malattia. Fornisce inoltre una solida base per studiare gli eventi di skipping dell’esone come potenziale modalità di trattamento per le SCA in futuro.

È importante sottolineare che questa scoperta di eventi di salto esonico nell’alopecia androgenetica (SCA) non dipende dall’età o dalla gravità della malattia. Ciò significa che qualsiasi trattamento somministrato per lo salto esonico può essere somministrato in qualsiasi momento, indipendentemente dalla progressione della malattia o dall’età del paziente. Questo è diverso da qualsiasi trattamento attuale per l’alopecia androgenetica (SCA), che dipende dalla gravità della malattia. Probabilmente, questo significherà un trattamento unico per i pazienti con SCA, più accessibile a un maggior numero di pazienti. Nel complesso, questa scoperta rappresenta un nuovo entusiasmante percorso per la ricerca di un potenziale nuovo tipo di trattamento per l’alopecia androgenetica (SCA).