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Che cos'è una variante?
Il genoma umano contiene oltre 3 miliardi di paia di basi, ovvero le singole “lettere” del codice del DNA che forniscono le istruzioni per il funzionamento delle nostre cellule e del nostro corpo. Una variante o mutazione è qualsiasi cambiamento in questo codice. Questi cambiamenti possono essere ereditati dai nostri genitori biologici o insorgere indipendentemente . Ogni variante può variare da una singola “lettera” a lunghissimi tratti di DNA. Anche se condividiamo il 99,9% del nostro genoma, ognuno di noi presenta comunque una variabilità di 3 milioni di paia di basi!
Sebbene alcune varianti o mutazioni nei nostri geni causino malattie, molte altre non lo fanno. Ogni variante viene classificata in una categoria su uno spettro in base al grado di certezza che sia benigna o patogena. Le varianti benigne non contribuiscono a una malattia o condizione, mentre le varianti patogene contribuiscono a una malattia o condizione o la causano.
Che cos'è un VUS?
Quando non disponiamo di informazioni sufficienti per stabilire se una variante sia o meno associata a una determinata condizione, essa viene considerata una variante di significato incerto (VUS). È importante sottolineare che il fatto che una variante sia nuova non significa necessariamente che sia una VUS. Piuttosto, si utilizzano determinate regole per classificare le varianti in categorie lungo lo spettro VUS, benigne o patogene. È fondamentale notare che queste categorie riflettono il grado di certezza con cui possiamo affermare che la variante causi o meno una condizione, non la forza del suo potenziale effetto sulla nostra salute.
Una volta identificata una variante di significato incerto (VUS), ulteriori informazioni possono consentire agli operatori sanitari e ai ricercatori di riclassificarla lungo lo spettro di classificazione. Ciò avviene quando si acquisisce maggiore certezza che una variante sia benigna o patogena. Possiamo immaginare questo processo come una bilancia (Figura 1). Man mano che si accumulano prove su una variante, la bilancia si inclina verso quel lato. Nel caso di una VUS, la bilancia è in equilibrio. I metodi di ricerca utilizzati per (ri)classificare una variante spaziano dalla modellazione computerizzata agli studi di laboratorio, fino alla ricerca della variante nella popolazione. Con l’aumentare del numero di pazienti identificati con la stessa variante, emergono schemi che aiutano i ricercatori a comprendere se la variante è probabilmente causa di malattia. Ad esempio, se molte persone senza una determinata patologia presentano la stessa VUS, è meno probabile che sia patogena. Al contrario, se una variante compare ripetutamente nelle persone affette dalla patologia ma non negli individui sani, ciò suggerisce che potrebbe essere patogena. Nel tempo, con l’accumularsi delle prove, la classificazione può passare da VUS a benigna o patogena. In generale, è più comune che una VUS venga riclassificata come variante benigna piuttosto che patogena.
Figura 1: Classificazione delle varianti . Le varianti nel nostro genoma vengono classificate in base alla quantità di prove a nostra disposizione. Come una bilancia, man mano che si accumulano più prove, possiamo essere più sicuri nel valutare come una variante potrebbe influenzare la nostra salute. Nel pannello di sinistra, la mancanza di prove caratterizza una VUS (variante di significato incerto). Nel pannello centrale, l’accumulo di prove suggerisce che una variante sia probabilmente benigna. Nel pannello di destra, l’accumulo di prove suggerisce che una variante sia probabilmente patogena. Creato in BioRender. Walker, K. (2025) https://BioRender.com/qm0yuic.
Come si identifica una VUS (variante di significato incerto)?
Ognuno di noi può sottoporsi a un test genetico, o sequenziamento del DNA , per diverse ragioni. Se desiderate saperne di più sui test genetici per le atassie, consultate la pagina dedicata ai test genetici o leggete questo articolo per una breve panoramica. Quando forniamo un campione di DNA per l’analisi, questo viene inviato a un laboratorio di analisi genetiche dove una serie di macchinari, tramite processi chimici, leggono ogni lettera del codice genetico. Confrontando il codice univoco con le informazioni note su varianti e geni, il laboratorio crea un referto del test genetico. Se vi sottoponete al sequenziamento del genoma o di uno o più geni, il referto del test genetico potrebbe indicare a voi e al vostro team di assistenza che siete portatori di una VUS (variante di significato incerto).
Una variante di significato incerto (VUS) non è considerata clinicamente rilevante, ovvero non verrà utilizzata per prendere decisioni sanitarie al momento della sua identificazione. Il team di assistenza esaminerà il referto e prenderà in considerazione i sintomi e l’anamnesi individuali per interpretare queste informazioni e collaborare con il paziente per elaborare un piano di cura. Se il paziente o un familiare riceve un risultato VUS, è importante discuterne con un consulente genetico, specificamente formato per aiutare i pazienti a comprendere il significato di una VUS nel loro caso specifico. I consulenti genetici possono anche consigliare se sia opportuno rivalutare periodicamente la classificazione della variante, poiché le varianti oggi incerte potrebbero essere meglio comprese in futuro con l’accumularsi di ulteriori evidenze.
Se desideri saperne di più sulle varianti di significato incerto, consulta queste risorse del Servizio Sanitario Nazionale (NHS) e di Genomics England .
Scritto da Keenan Walker e curato da Larissa Nitschke, PhD.
