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Informazioni scientifiche
sabato, 13 Dicembre 2025

Trattamento delle mutazioni delle malattie alla fonte.

Scritto da Ross Pelzel  

A cura di Eder Xhako, PhD e Celeste Suart, PhD

Lo splicing alternativo produce diverse versioni di proteine ​​che derivano dallo stesso gene. In molte malattie neurodegenerative, questo processo si traduce in proteine ​​disfunzionali che causano i sintomi della malattia. In Shorrock et al., gli autori studiano come avviene lo splicing alternativo in una varietà di SCA. Concludono che lo splicing alternativo è coerente tra le malattie e durante la progressione. Questo getta luce su un nuovo ed entusiasmante percorso per potenziali trattamenti.

Un sottoinsieme di atassie spinocerebellari (SCA) è causato da geni che contengono un’espansione del tratto poliglutammico (polyQ) della proteina mutata. Queste espansioni possono portare alla disregolazione di molti altri geni. Sebbene sia stato dimostrato che questa disregolazione genica in ultima analisi determina i fenotipi tipici dei pazienti, recentemente lo splicing alternativo è stato implicato come marcatore presintomatico delle SCA e di altre malattie neurodegenerative.

Lo splicing alternativo è un modo in cui una cellula può aumentare la diversità delle proteine ​​che produce. I geni sono costituiti da introni ed esoni. Gli esoni sono regioni di un gene che possono produrre una proteina. Gli introni sono regioni di un gene che separano gli esoni e sono importanti per la regolazione del gene, tuttavia, non formano la proteina finale. Alterando il punto in cui inizia la produzione proteica o quali esoni sono inclusi nella proteina, la cellula può produrre più proteine ​​da un singolo gene. Il tipo più comune di splicing alternativo è chiamato “salto dell’esone”, il che significa che uno degli esoni di un gene viene “saltato”, quindi non viene incluso nella produzione di una proteina. Sebbene lo splicing alternativo sia un evento normale, in uno stato patologico possono verificarsi nuovi eventi di splicing alternativo che non sono normalmente osservati in una cellula. È noto che questo fenomeno si verifica in diverse malattie neurodegenerative ed è noto che contribuisce alla progressione di queste patologie. Tuttavia, sebbene sia noto che lo splicing alternativo esiste nelle SCA, si sa molto poco sul suo contributo alla progressione della malattia.

Gli autori di questo articolo hanno cercato di rispondere a questa domanda su come lo splicing alternativo contribuisca alla progressione delle SCA confrontando set di dati già esistenti provenienti da esperimenti di sequenziamento dell’RNA che coinvolgono diversi modelli murini di SCA 1, 3 e 7. Il sequenziamento dell’RNA è il processo di quantificazione dell’espressione dei geni nel tessuto sequenziato. Esaminando questi set di dati, gli autori sono stati in grado di determinare la quantità di splicing alternativo presente in ciascuno dei modelli murini di SCA.

L’attenzione principale di questo articolo è stata rivolta a una forma di splicing alternativo chiamata “salto dell’esone”. Questa è la forma di splicing alternativo che si è scoperto essere la causa maggiore di danno nella malattia. Dopo aver analizzato gli eventi di salto dell’esone in tutti i set di dati, gli autori hanno scoperto che lo “salto dell’esone” era comune in tutti i tipi di SCA e nei modelli esaminati nei set di dati prima dell’inizio dei sintomi. Gli eventi di salto sono rimasti costanti durante la progressione della malattia. Successivamente, lo “salto dell’esone” è stato esaminato specificamente nei pathway che sono noti per essere interessati durante l’SCA. Analogamente, gli autori hanno osservato che gli eventi di “salto dell’esone” si sono verificati a tassi simili in tutti i modelli di SCA, indipendentemente dall’età e dal tipo di SCA. È stato anche osservato che questi eventi di “salto dell’esone” continuavano a verificarsi negli stessi pathway per tutta l’età degli animali. Questo è importante perché questo “salto dell’esone” si verifica negli stessi geni durante la progressione della malattia, offrendo un ampio intervallo di tempo in cui potenzialmente invertire questo fenomeno e migliorare la malattia.

Per verificare se questo splicing esonico potesse essere un potenziale bersaglio per i trattamenti della malattia, gli autori hanno esaminato più set di dati con modelli murini di SCA 1, 3 e 7. In questi set di dati, gli autori hanno esaminato esperimenti in cui i topi erano stati trattati con diverse forme di trattamento per SCA. Gli autori hanno sorprendentemente scoperto che gli eventi di salto esonico sono diminuiti nei pathway rilevanti per la malattia in tutti i tipi di SCA e modelli murini, indipendentemente dal trattamento terapeutico. Questa scoperta dimostra che la riduzione dello salto esonico potrebbe essere importante nel migliorare i sintomi e la progressione dell’SCA. Questo è importante in quanto il trattamento diretto dello salto esonico potrebbe anche migliorare i sintomi. Prendere di mira lo salto esonico impedirebbe la produzione di proteine ​​disfunzionali. I trattamenti attuali mirano a ridurre la quantità di proteine ​​disfunzionali prodotte.

Nel complesso, gli autori hanno stabilito che lo skipping dell’esone è un fenomeno rilevante per la malattia che si verifica in diverse SCA. Hanno scoperto che lo skipping dell’esone si verifica in modo simile con la progressione della malattia. Ciò significa che la gravità della malattia o l’età non sembrano influenzare questi eventi di skipping dell’esone. I cambiamenti iniziano persino prima che i sintomi della SCA diventino visibili. Hanno anche scoperto che il trattamento di queste SCA porta alla riduzione di questi eventi di skipping dell’esone. Ciò solleva l’importante questione se il trattamento diretto degli eventi di skipping dell’esone possa o meno migliorare la progressione della malattia. Fornisce inoltre una solida base per studiare gli eventi di skipping dell’esone come potenziale modalità di trattamento per le SCA in futuro.

È importante sottolineare che questa scoperta di eventi di salto esonico nell’alopecia androgenetica (SCA) non dipende dall’età o dalla gravità della malattia. Ciò significa che qualsiasi trattamento somministrato per lo salto esonico può essere somministrato in qualsiasi momento, indipendentemente dalla progressione della malattia o dall’età del paziente. Questo è diverso da qualsiasi trattamento attuale per l’alopecia androgenetica (SCA), che dipende dalla gravità della malattia. Probabilmente, questo significherà un trattamento unico per i pazienti con SCA, più accessibile a un maggior numero di pazienti. Nel complesso, questa scoperta rappresenta un nuovo entusiasmante percorso per la ricerca di un potenziale nuovo tipo di trattamento per l’alopecia androgenetica (SCA).

Dichiarazione di conflitto di interessi

L’autore e l’editore non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Citazione dell'articolo recensito

Shorrock HK, Lennon CD, Aliyeva A, Davey EE, DeMeo CC, Pritchard CE, Planco L, Velez JM, Mascorro-Huamancaja A, Shin DS, Cleary JD, Berglund JA. Una diffusa disregolazione dello splicing alternativo si verifica in modo presintomatico nelle atassie spinocerebellari con espansione CAG. Cervello. 1 febbraio 2024;147(2):486-504. (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10834251/)

By Carlo
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Istantanea
martedì, 9 Dicembre 2025

Istantanea: Che cos’è la scala della sindrome cognitivo-affettiva ?

La sindrome cognitivo-affettiva cerebellare (CCAS) è una condizione in cui le capacità cognitive ed emotive sono compromesse a causa di danni al cervelletto. Storicamente, il cervelletto è stato identificato come la parte del cervello coinvolta nel movimento e nell’equilibrio, tuttavia la scoperta della CCAS ha ampliato significativamente il suo ruolo nella cognizione e nella regolazione emotiva.

La scala della sindrome cognitivo-affettiva cerebellare (CCAS) è un test clinico completo per valutare la presenza e la gravità della CCAS in soggetti con disturbi cerebellari. La scala è stata progettata per identificare i deficit cognitivi ed emotivi dovuti a disfunzione cerebellare utilizzando un’ampia gamma di test. La scala include test per valutare la memoria di lavoro, la pianificazione, la flessibilità cognitiva e il ragionamento astratto, essenziali per il comportamento orientato agli obiettivi e il processo decisionale adattivo. Inoltre, la scala si espande a test che si concentrano sull’organizzazione visuo-spaziale, sulla memoria e sulle abilità, suggerendo il contributo del cervelletto all’elaborazione spaziale (la capacità di comprendere la posizione e l’orientamento nello spazio) e alla consapevolezza.

La scala CCAS è un processo strutturato che comprende componenti quantitative e qualitative. L’elemento quantitativo include compiti standardizzati utilizzati per stimare specifiche capacità cognitive spaziali, linguistiche e mnemoniche. La valutazione include la valutazione di abilità linguistiche come la fluenza verbale e la grammatica, a indicare che il cervelletto svolge una funzione chiave nell’elaborazione del linguaggio e nella comunicazione. L’approccio qualitativo della scala prevede osservazioni cliniche e valutazioni soggettive dei disturbi dell’umore, delle capacità emotive e delle interazioni sociali dell’individuo. Offre vantaggi, tra cui tempi di somministrazione relativamente brevi, che facilitano la valutazione e la valutazione del funzionamento cognitivo e affettivo nei pazienti con disfunzioni cerebellari da parte dei medici impegnati. In sostanza, monitora la progressione dei sintomi nel tempo, consentendo interventi tempestivi e approcci riabilitativi. Nonostante i vantaggi, la scala presenta dei limiti, come l’insufficienza di dati normativi dovuta all’assenza di dati per gruppi specifici di persone, tra cui bambini, anziani e popolazioni di diversa estrazione culturale.

In futuro, si dovrebbe dare maggiore priorità all’aggiornamento e alla validazione della scala CCAS per adattarla a diverse popolazioni e contesti clinici diversi. La scala CCAS valuta sistematicamente i deficit cognitivi ed emotivi derivanti da danno cerebellare. È affidabile, valida e utile sia nella ricerca che nella clinica.

Se desideri saperne di più sul CCAS e sulla scala CCAS, dai un’occhiata a questo articolo della National Ataxia Foundation sullo sviluppo della scala CCAS .

Scritto da Prapti Chakraborty e curato da Asmer Aliyeva.

Riferimenti

Ahmadian, N., Baarsen, K. van, Zandvoort, M. van e Robe, PA (2019). La sindrome cognitivo-affettiva cerebellare: una meta-analisi [Revisione di La sindrome cognitivo-affettiva cerebellare: una meta-analisi]. The Cerebellum, 18(5), 941. Springer Science+Business Media. https://doi.org/10.1007/s12311-019-01060-2

Argyropoulos, GPD, Dun, K. van, Adamaszek, M., Leggio, M., Manto, M., Masciullo, M., Molinari, M., Stoodley, CJ, Overwalle, FV, Ivry, RB, & Schmahmann, JD (2019). La sindrome cerebellare cognitivo-affettiva/di Schmahmann: un documento della task force [Revisione di La sindrome cerebellare cognitivo-affettiva/di Schmahmann: un documento della task force]. The Cerebellum, 19(1), 102. Springer Science+Business Media. https://doi.org/10.1007/s12311-019-01068-8

Blanchard, JJ, Bradshaw, K., Garcia, CP, Nasrallah, HA, Harvey, PD, Casey, DE, Csoboth, C., Hudson, JI, Julián, L., Lentz, E., Nuechterlein, KH, Perkins, DO, Skale, TG, Snowden, LR, Tandon, R., Tek, C., Velligan, DI, Vinogradov, S., & O’Gorman, C. (2017). Esame dell’affidabilità e della validità dello studio nazionale multicentrico Clinical Assessment Interview for Negative Symptoms nell’ambito della gestione della schizofrenia nella pratica clinica (MOSAIC). Schizophrenia Research, 185, 137. https://doi.org/10.1016/j.schres.2017.01.011

Clark, CM, Belcheir, MJ, Strohfus, PK e Springer, PJ (2011). Sviluppo e descrizione della scala di valutazione cultura/clima. Journal of Nursing Education, 51(2), 75. https://doi.org/10.3928/01484834-20111230-01

Hoche, F., Guell, X., Vangel, M., Sherman, JC e Schmahmann, JD (2017). La scala cognitivo-affettiva cerebellare/sindrome di Schmahmann. Brain, 141(1), 248. https://doi.org/10.1093/brain/awx317

Maas, RPPWM, Killaars, S., Warrenburg, BPC van de e Schutter, DJLG (2021). La scala della sindrome cognitivo-affettiva cerebellare rivela deficit neuropsicologici precoci nei pazienti con SCA3. Journal of Neurology. https://doi.org/10.1007/s00415-021-10516-7

Manto, M., & Mariën, P. (2015). Sindrome di Schmahmann: identificazione del terzo pilastro dell’atassiologia clinica. Cerebellum & Ataxias, 2(1). https://doi.org/10.1186/s40673-015-0023-1

Ocampo, AC, Restubog, SLD, Liwag, ME, Wang, L. e Petelczyc, C. (2018). Il mio coniuge è il mio punto di forza: effetti interattivi del supporto organizzativo e coniugale percepito nel predire l’adattabilità e i risultati di carriera. Journal of Vocational Behavior, 108, 165. https://doi.org/10.1016/j.jvb.2018.08.001

Schmahmann, JD, e Sherman, JC (1998). La sindrome cognitivo-affettiva cerebellare. Brain, 121(4), 561. https://doi.org/10.1093/brain/121.4.561

Starowicz–Filip, A., Milczarek, O., Kwiatkowski, S., BÄ™tkowska-KorpaÅ‚a, B., & Prochwicz, K. (2013). “Sindrome affettiva cognitiva cerebellare CCAS – un caso clinico.” Archivi di Psichiatria e Psicoterapia, 15(3), 57. https://doi.org/10.12740/app/18666

Thieme, A., Roeske, S., Faber, J., Sulzer, P., Minnerop, M., Elben, S., Jacobi, H., Reetz, K., Dogan, I., Barkhoff, M., Konczak, J., Wondzinski, E., Siebler, M., Mueller, O., Sure, U., Schmahmann, JD, Klockgether, T., Synofzik, M., & Timmann, D. (2020). Validazione di una versione tedesca della Cerebellar Cognitive Affective/Sindrome di Schmahmann: versione preliminare e protocollo di studio. Neurological Research and Practice, 2(1). https://doi.org/10.1186/s42466-020-00071-3

Wan, N., Chen, Z., Wan, L., Tang, B. e Jiang, H. (2020). Imaging RM di SCA3/MJD [Revisione dell’imaging RM di SCA3/MJD]. Frontiers in Neuroscience, 14. Frontiers Media. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00749

By Carlo
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lunedì, 1 Dicembre 2025

Capire il disturbo del linguaggio nell’atassia cerebellare

Scritto da Allison Hilger, PhD, CCC-SLP
Revisionato da Celeste Suart, PhD

Sapevi che l’atassia cerebellare influenza il modo in cui viene pronunciato il linguaggio più di quanto non lo sia la sua comprensione? Scopri perché la naturalezza del linguaggio è importante.

Hai mai sentito qualcuno parlare in un modo che suona un po’ innaturale, anche se riesci a capirlo perfettamente? Questo è spesso il caso delle persone affette da atassia cerebellare, una patologia neurologica che compromette la coordinazione dei movimenti, inclusa la parola.

Quando il cervelletto (la parte del cervello che aiuta a controllare i movimenti) è danneggiato, il linguaggio può risultare alterato. Questa condizione è chiamata disartria atassica. Ma in che modo influisce esattamente sul linguaggio? È più difficile capire ciò che viene detto o semplicemente suona insolito?

Questo studio, condotto da ricercatori dell’Università del Colorado a Boulder, si è proposto di rispondere a questa domanda confrontando persone con atassia con individui sani. I ricercatori si sono concentrati su due aspetti del linguaggio:

  • Intelligibilità : quanto bene gli ascoltatori riescono a comprendere le parole pronunciate?
  • Naturalezza : il discorso suona ritmicamente e melodicamente normale oppure suona insolito e robotico?

I loro risultati hanno rivelato che le persone con atassia non hanno necessariamente difficoltà a farsi capire, ma il loro linguaggio risulta meno naturale. Questa distinzione è importante perché, anche se una persona è comprensibile, il suo linguaggio potrebbe comunque influire sulla sua sicurezza e sulla sua capacità di comunicare.

Come è stato condotto lo studio?

I ricercatori hanno registrato campioni di parlato di 27 persone con atassia e 28 partecipanti di controllo di età e sesso simili. I partecipanti di controllo sono partecipanti alla ricerca senza diagnosi neurologica da confrontare con i partecipanti con atassia. Gli studenti di logopedia hanno poi ascoltato queste registrazioni e ne hanno valutato l’intelligibilità e la naturalezza. L’intelligibilità è stata misurata chiedendo agli studenti di trascrivere ciò che veniva detto e calcolando quante parole avevano trascritto correttamente. La naturalezza è stata misurata su una scala da 1 a 7, da molto innaturale a molto naturale. Lo studio ha anche esaminato altri fattori come età, sesso, gravità dell’atassia e tempo trascorso dalla diagnosi per verificare se questi avessero un ruolo nel modo in cui il linguaggio veniva influenzato.

Risultati principali: cosa hanno scoperto?

Cosa hanno scoperto? Nel complesso, le persone con atassia presentavano un’intelligibilità relativamente inalterata, ma si riscontravano differenze nella naturalezza del parlato. In altre parole, le persone con atassia erano quasi altrettanto comprensibili dei parlanti del gruppo di controllo. In media, le persone con atassia erano comprensibili al 94%, il che significa che gli ascoltatori riuscivano a comprendere accuratamente il 94% di ciò che veniva detto, rispetto al 99% dei parlanti del gruppo di controllo. Ciò significa che gli ascoltatori riuscivano generalmente a capire ciò che le persone con atassia dicevano, anche se il loro parlato non era perfetto.

Tuttavia, la naturalezza del parlato è stata influenzata dai parlanti con atassia. Le persone con atassia hanno ottenuto un punteggio medio di naturalezza di 3,37 su sette, mentre i parlanti del gruppo di controllo hanno ottenuto un punteggio di 5,60 su sette. Inoltre, più grave era l’atassia, più veniva valutata come innaturale.

Tuttavia, anche il tempo trascorso dalla diagnosi di atassia ha giocato un ruolo: i pazienti con atassia a lungo termine presentavano punteggi di naturalezza leggermente peggiori. Fattori come età, sesso e qualità della vita auto-riferita non hanno influenzato significativamente l’intelligibilità o la naturalezza. Questi risultati suggeriscono che il parlato nelle persone con atassia suona meno naturale. Ciò è probabilmente dovuto a una prosodia compromessa nel controllo dell’intonazione, dell’intensità e della tempistica. Tuttavia, il parlato è ancora generalmente comprensibile.

Perché questo è importante?

Questi risultati forniscono preziose informazioni sul ruolo del cervelletto nella produzione del linguaggio. In particolare, mostrano come il cervelletto contribuisca alla coordinazione, al ritmo e alla fluidità del linguaggio. Lo studio evidenzia che, sebbene il cervelletto possa non essere essenziale per la produzione di un linguaggio intelligibile, è fondamentale per garantire che il linguaggio risulti naturale e fluido. Questo spiega perché gli individui con atassia cerebellare spesso percepiscono un linguaggio comprensibile ma che suona irregolare o innaturale. Avere un linguaggio meno naturale può influire sulla capacità di una persona di comunicare efficacemente nelle situazioni sociali. Comprendere queste specifiche compromissioni può aiutare i logopedisti a sviluppare terapie mirate che si concentrino non solo sulla chiarezza, ma anche sul miglioramento della prosodia, dell’intonazione e del ritmo del linguaggio per gli individui con danni o patologie cerebellari.

In che modo queste scoperte si conciliano con ciò che già sappiamo su questa malattia?

Questa scoperta è in linea con quanto già sappiamo sull’atassia cerebellare e sui suoi effetti sulla coordinazione dei movimenti, incluso il linguaggio. Ricerche precedenti hanno dimostrato che il cervelletto svolge un ruolo chiave nella regolazione fine delle azioni motorie, tra cui la precisione del tempismo e del ritmo necessari per un linguaggio chiaro e naturale.

Tuttavia, studi precedenti si sono concentrati principalmente sull’intelligibilità del parlato, ovvero sulla capacità o meno di comprendere una persona affetta da atassia. Questo studio si basa su tali conoscenze, dimostrando che, sebbene l’intelligibilità rimanga relativamente preservata, la naturalezza del parlato risulta significativamente compromessa. Questa scoperta rafforza l’idea che il cervelletto sia essenziale per la regolazione della prosodia, del tono e della fluidità del parlato, piuttosto che solo dell’articolazione.

Inoltre, questi risultati completano le nostre conoscenze sul controllo motorio nell’atassia. Le persone con atassia hanno difficoltà a coordinare i movimenti fluidi. Questo porta a sintomi come camminata instabile, difficoltà nelle attività motorie fini e, ora, a una comprensione più chiara dei modelli di linguaggio irregolari. Questo studio colma il divario tra funzione motoria e linguaggio. Sottolinea che il ruolo del cervelletto si estende oltre l’equilibrio e il movimento. Il cervelletto contribuisce anche a modellare il modo in cui il linguaggio suona in un contesto sociale e comunicativo.

Parole chiave

Intelligibilità: la percentuale di parole correttamente comprese.

Naturalezza: come i modelli di linguaggio si adattano ai modelli previsti di velocità, ritmo, intonazione e intensità

Disartria atassica: disturbo del linguaggio causato da disfunzione cerebellare

Dichiarazione di conflitto di interessi

L’autore e il curatore non hanno conflitti di interesse da dichiarare. L’autore di questo riassunto faceva parte del team di ricerca originale. Questa ricerca è stata finanziata dal NIH NIDCD F31, DC017877-01A1 e dal Council of Academic Programs in Communication Sciences and Disorders.

Citazione dell'articolo recensito

Hilger, A., Cloud, C., & Fahey, T. (2023). Il disturbo del linguaggio nell’atassia cerebellare influenza la naturalezza più dell’intelligibilità.  The Cerebellum ,  22 (4), 601-612.

By Carlo
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Informazioni scientifiche
martedì, 25 Novembre 2025

Scoperta di nuove proteine ​​implicate nella patologia SCA1

Scritto da Katerina Pliatsika Revisionato da Hannah K Shorrock, PhD

Ulteriori proteine ​​che interagiscono con ATXN1 contribuiscono alla tossicità in un modello murino SCA1 . 

Nelle malattie neurodegenerative, un gene problematico e la proteina che ne deriva svolgono un ruolo cruciale nella perdita selettiva di cellule cerebrali. Tuttavia, una domanda fondamentale rimane senza risposta: sebbene la proteina difettosa sia presente in tutto il cervello, perché solo alcuni neuroni sono colpiti? La Dott.ssa Zoghbi e il suo team di ricerca hanno cercato di rispondere a questa domanda studiando un modello murino di atassia spinocerebellare di tipo 1 (SCA1). I loro risultati hanno messo in discussione la convinzione comune che la SCA1 colpisca principalmente il cervelletto, rivelando che anche altre regioni cerebrali sono colpite dalla poliQ espansa ATXN1. Soprattutto, hanno scoperto nuove proteine ​​coinvolte nella progressione di questa malattia.  

La SCA1 colpisce circa una persona su 100.000 in tutto il mondo ed è caratterizzata da squilibrio e disabilità motorie. È causata da un’espansione ripetuta di tre basi del DNA, C, A e G, nel gene ATXN1 . Nella proteina prodotta da questo gene, chiamata anche ATXN1, la ripetizione CAG si traduce in più unità dell’amminoacido glutammina una accanto all’altra, un tratto chiamato poliglutammina o polyQ. Questa espansione anomala porta alla degenerazione neuronale principalmente nelle cellule di Purkinje del cervelletto. Sappiamo che senza il tratto polyQ, ATXN1 interagisce normalmente con una proteina chiamata Capicua (CIC). Capicua è un fattore di trascrizione , il che significa che è responsabile della regolazione dell’espressione di molti geni. Tuttavia, studi precedenti dimostrano che il tratto polyQ nella proteina ATXN1 della SCA1 interrompe la normale relazione tra Capicua e ATXN1, portando a un’eccessiva riduzione dei livelli dei geni regolati da Capicua. Questa eccessiva riduzione dell’espressione si rivela letale per i neuroni. È importante sottolineare che, interrompendo l’interazione tra capicua e la proteina ATXN1 di SCA1, il team di ricerca ha precedentemente dimostrato di poter correggere gli effetti dannosi causati da questa interazione nel cervelletto di topi SCA1 .  

Combinando le informazioni che il gruppo di ricerca aveva appreso dal loro studio precedente e due informazioni chiave,  

1) ATXN1 è ampiamente espresso in tutto il cervello; e 

2) Le regioni cerebrali oltre il cervelletto, compreso il tronco encefalico, sono colpite dalla SCA1 e degenerano con il progredire della malattia. Il gruppo ha individuato una nuova domanda di ricerca: l’interazione tra capicua e la proteina SCA1 ATXN1 è responsabile anche della perdita di cellule cerebrali e della distruzione osservata in queste altre regioni cerebrali?  

Per rispondere a questa domanda, il gruppo di ricerca ha generato un nuovo modello murino. Hanno preso un modello murino che produce un ATXN1 mutante con una sequenza estesa di 154 glutammine e hanno mutato due amminoacidi critici. Questi amminoacidi erano localizzati nella posizione in cui ATXN1 interagisce con il capicua. Inducendo queste mutazioni, i ricercatori hanno impedito l’interazione di queste due proteine ​​in tutto il cervello. Questo approccio ha permesso loro di valutare se l’interazione, cruciale per la degenerazione del cervelletto, avesse un impatto anche su altre regioni cerebrali. 

I ricercatori hanno esaminato se l’interruzione dell’interazione tra SCA1 e ATXN1 capicua portasse a miglioramenti nei fenotipi neurologici di SCA1 in tutto il cervello in questo modello murino. Nel cervelletto, i ricercatori hanno riscontrato un miglioramento dell’organizzazione, della connettività e della funzione neuronale dopo la mutazione dei due amminoacidi chiave. Successivamente, hanno esaminato se la perdita del complesso ATXN1-capicua potesse alleviare altri sintomi correlati a SCA1, come la cifosi e la perdita di peso. Hanno scoperto che questi sintomi non erano migliorati. Analogamente, i deficit di apprendimento e memoria persistevano nonostante la perdita del complesso ATXN1-capicua. Tuttavia, i ricercatori hanno riscontrato un parziale miglioramento in altri sintomi, tra cui l’incoordinazione motoria, la respirazione e la durata della vita. Sebbene questi risultati dimostrino che l’interazione tra SCA1 e ATXN1 capicua sia importante per alcuni fenotipi, questa ricerca suggerisce anche il coinvolgimento di ulteriori fattori nella progressione della malattia.   

Per comprendere quali potrebbero essere questi altri fattori, i ricercatori hanno esaminato l’impatto delle mutazioni aminoacidiche sui cambiamenti nell’espressione genica nel cervello in SCA1. Poiché capicua è un fattore di trascrizione responsabile dell’attivazione e della disattivazione di molti geni, l’utilizzo del sequenziamento dell’RNA ha potuto mostrare quali geni sono stati salvati dalle mutazioni aminoacidiche che interrompono l’interazione tra ATXN1 e capicua e quali geni non vengono salvati. Il gruppo di ricerca ha esaminato questo in cinque diverse regioni: cervelletto, ippocampo, tronco encefalico, corteccia e striato. Hanno osservato cambiamenti nel livello dei geni in tutte le regioni cerebrali confrontando i topi SCA1 con i topi selvatici. Sebbene l’interruzione del complesso ATXN1-capicua abbia migliorato una varietà di eventi in tutti i tessuti nei topi SCA1, non ha normalizzato completamente tutti i cambiamenti nei livelli genici. Questi risultati suggeriscono che, sebbene altri studi abbiano dimostrato che l’interazione ATXN1-capicua è importante nel mediare la disfunzione nel cervelletto, esistono anche altri fattori che contribuiscono alla malattia in tutto il cervello.    

La scoperta che l’interruzione del complesso ATXN1-capicua migliorasse solo parzialmente le variazioni dell’attività genica ha spinto i ricercatori a indagare il coinvolgimento di altre proteine ​​chiave che interagiscono con ATXN1. Hanno ipotizzato che queste proteine ​​potessero svolgere un ruolo nella tossicità di SCA1 in altre aree cerebrali, oltre al cervelletto. Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno utilizzato un modello murino che produce ATXN1 con due glutammine e presenta mutazioni nei due amminoacidi critici per la sua interazione con la proteina capicua. Per indagare se altre proteine ​​oltre a capicua interagissero con ATXN1, hanno utilizzato una tecnica che ha permesso loro di isolare ATXN1 insieme a tutte le proteine ​​ad essa associate. Grazie a questo, hanno scoperto tre nuovi fattori trascrizionali espressi nel cervello: dito di zinco con domini KRAB e SCAN 1 (ZKSCAN1), dito di zinco e dominio BTB contenente 5 (ZBTB5) e fattore regolatore X 1 (RFX1), che interagiscono con ATXN1 sia wild-type che espanso polyQ anche in assenza di legame con capicua. I ricercatori hanno scoperto che due di questi, RFX1 o ZKSCAN1, controllano molti geni che sono attivati ​​o disattivati ​​in modo anomalo nel modello murino di SCA1. Anche quando l’interazione tra ATXN1 e capicua è bloccata, molti geni rimangono anomali, probabilmente perché RFX1 e ZKSCAN1 rimangono legati ad ATXN1. È importante notare che i ricercatori hanno scoperto che i geni regolati da questi fattori di trascrizione nel modello murino mostravano anomalie simili anche nei neuroni derivati ​​da pazienti con SCA1, suggerendo che questi risultati sono rilevanti per la malattia umana. Insieme a capicua, si prevede che queste proteine ​​di nuova scoperta regolino circa il 33% dei geni interessati nella SCA1. 

In conclusione, questo lavoro ha fatto progredire significativamente la nostra comprensione dei meccanismi che guidano la progressione della SCA1. L’aspetto interessante di questo studio è che non si concentra solo sul cervelletto, tradizionalmente associato alla SCA1, ma estende il nostro interesse ad altre regioni cerebrali. La scoperta di ulteriori proteine ​​che interagiscono con ATXN1 promette lo sviluppo di interventi e trattamenti mirati per questo disturbo. Comprendendo i diversi fattori che guidano la patologia SCA1 a livello cerebrale, ci avviciniamo a un futuro in cui terapie efficaci offrono speranza alle persone e alle famiglie colpite da questa condizione neurologica.  

Parole chiave

ATXN1: una proteina codificata dal gene ATXN1 . Mutazioni nel gene ATXN1 sono associate alla malattia neurodegenerativa SCA1.  

Cervelletto: situato nella parte posteriore della testa, il cervelletto è responsabile del coordinamento dei movimenti e del mantenimento dell’equilibrio. È l’area cerebrale più colpita nell’atassia spinocerebellare di tipo 1. 

Complesso ATXN1-CIC: l’interazione dell’ATXN1 mutante con la proteina Capicua (CIC) determina tossicità nelle cellule cerebellari. 

Dichiarazione di conflitto di interessi

L’autore e l’editore non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Citazione dell'articolo recensito

Coffin, Stephanie L et al. “L’interruzione del complesso ATXN1-CIC rivela il ruolo di ulteriori interattori nucleari ATXN1 nell’atassia spinocerebellare di tipo 1”. Neuron vol. 111,4 (2023): 481-492.e8. doi:10.1016/j.neuron .2022.11.016 

By Carlo
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Ricerca scientifica
martedì, 11 Novembre 2025

Scoperta una nuova sindrome atassica ereditaria

Scritto da: Sophia Salemi, BS 
Revisionato da: Celeste Suart, PhD 

 

 

In evidenza nell’articolo : Gli scienziati hanno scoperto che alterazioni del gene POU4F1 possono causare una sindrome atassica ereditaria molto rara , i cui primi sintomi si manifestano nell’infanzia. È ora aperto un nuovo registro dei pazienti, che offre alle famiglie l’opportunità di unirsi a una comunità in crescita e di aiutare i ricercatori a comprendere meglio questa condizione.  

I ricercatori continuano a scoprire nuove cause genetiche dell’atassia ereditaria, condizioni che compromettono l’equilibrio e la coordinazione, molte delle quali sono estremamente rare. Una di queste scoperte riguarda il gene POU4F1 . 

Nel 2021, la Dott.ssa Bryn Webb, Professoressa Associata presso la Facoltà di Medicina e Salute Pubblica dell’Università del Wisconsin, e i suoi colleghi hanno utilizzato il sequenziamento dell’intero esoma (una forma di test genetico avanzato) per studiare individui con sintomi neurologici inspiegabili. Hanno identificato alterazioni del gene POU4F1 in quattro persone non imparentate, che condividevano tutte caratteristiche cliniche sorprendentemente simili (Webb et al., 2021).  

Utilizzando il sequenziamento dell’intero esoma, il Dott. Bryn Webb, Professore Associato presso la Facoltà di Medicina e Salute Pubblica dell’Università del Wisconsin, e i suoi colleghi hanno identificato varianti eterozigoti (a singola copia) con perdita di funzione nel gene POU4F1 in quattro individui non imparentati che presentavano sintomi neurologici simili nel 2021. Finora, questi sono gli unici casi noti segnalati a livello mondiale. Il team del Dott. Webb, lavorando a stretto contatto con la neonata POU4F1 Patient Foundation, sta ora entrando in contatto con più famiglie e imparando dalle loro esperienze. 

Il gene POU4F1 fornisce istruzioni per la sintesi di una proteina chiamata fattore di trascrizione. Questa proteina contribuisce a controllare l’attività di altri geni durante lo sviluppo cerebrale, soprattutto nelle regioni responsabili dell’equilibrio e della coordinazione.  

Quando si verificano cambiamenti (mutazioni) in questo gene, possono verificarsi sintomi quali: 

  • Problemi di equilibrio e coordinazione (atassia)  
  • Tremore delle mani quando si cerca di raggiungere un oggetto (tremore intenzionale) 
  • Basso tono muscolare (ipotonia)  
  • Brevi episodi occasionali di rotazione degli occhi verso l’alto (sguardo tonico parossistico verso l’alto) 

Inoltre, le scansioni cerebrali mostrano che le persone affette da questo disturbo potrebbero avere un cervelletto più piccolo del normale. Il cervelletto è la parte del cervello che aiuta a controllare l’equilibrio e il movimento. Alcuni pazienti presentano anche ritardi nello sviluppo, il che significa che tappe fondamentali come camminare, parlare o parlare possono verificarsi più tardi del normale. 

Creazione di un registro dei pazienti affetti da atassia correlata a POU4F1

Per comprendere meglio questa condizione estremamente rara, il Webb Lab ha collaborato con la POU4F1 Patient Foundation per creare un registro completo dei pazienti.  

Il registro aiuterà i ricercatori a scoprire: 

  • La gamma completa dei sintomi correlati a  POU4F1 
  • Come cambiano i sintomi nel tempo 
  • Come varia la condizione tra gli individui 

Questo registro contribuirà a mettere in contatto le famiglie tra loro, a promuovere la condivisione dei dati tra i ricercatori e a gettare le basi per future sperimentazioni cliniche e potenziali trattamenti. “Il nostro obiettivo è riunire le famiglie, imparare dalle loro esperienze e creare una risorsa che dia potere sia ai ricercatori che ai pazienti”, afferma Sophia Salemi, BS, specialista di ricerca presso il laboratorio Webb. “La storia di ogni famiglia ci aiuta a comprendere meglio questa rara condizione e ci avvicina al miglioramento dell’assistenza e alla ricerca di trattamenti mirati”. 

Perché questa scoperta è importante

La scoperta dell’atassia correlata a POU4F1 contribuisce alla nostra crescente comprensione dei fattori genetici alla base dei disturbi ereditari del movimento . L’identificazione di questo disturbo mostra quanto siano importanti i fattori di trascrizione nel controllo del modo in cui il cervello sviluppa e mantiene la coordinazione e l’equilibrio . Questa scoperta apre anche la strada a studi meccanicistici più approfonditi, allo sviluppo di modelli di laboratorio e, in ultima analisi, a terapie mirate. 

Come partecipare

Se tu o una persona cara avete una mutazione genetica POU4F1 confermata e desiderate iscrivervi al Registro dei pazienti POU4F1, compilate questo modulo . La partecipazione contribuirà a migliorare la comprensione di questo disturbo e vi metterà in contatto con altre famiglie, se interessate, nella comunità dell’atassia correlata a POU4F1 . 

Parole chiave

Fattore di trascrizione : un tipo speciale di proteina che attiva o disattiva altri geni . Regolando altri geni , i fattori di trascrizione svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo e nella funzione dei tessuti, incluso il sistema nervoso. 

Registro dei pazienti : un database sicuro in cui i ricercatori raccolgono informazioni dalle persone affette da una specifica condizione per migliorare la comprensione e promuovere i trattamenti . 

Dichiarazione di conflitto di interessi

L’autrice, Sophia Salemi, è coordinatrice della ricerca clinica e specialista di ricerca presso il Webb Lab. Ha contribuito alla modellazione cellulare dell’atassia correlata a POU4F1 e attualmente gestisce il registro dei pazienti . Acconsente ai pazienti e collabora a stretto contatto con la POU4F1 Patient Foundation in qualità di consulente scientifico. Celeste Suart dichiara di non avere conflitti di interesse. 

Citazione dell'articolo recensito

Webb, BD, Evans, A., Naidich , TP, M Bird , L., Parikh, S., Fernandez Garcia, M., Henderson, LB, Millan, F., Si, Y., Brennand, KJ, Hung, P., Rucker, JC, Wheeler, PG e Schadt, EE (2021). L’aploinsufficienza di POU4F1 causa una sindrome atassica con ipotonia e tremore  intenzionale . Mutazione umana ,  42 (6), 685–693. https://doi.org/10.1002/humu.24201 

By Carlo
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BloggingInformazioni scientifiche
giovedì, 6 Novembre 2025

La FDA emette una lettera

Biohaven ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha emesso una lettera di risposta completa (CRL) per la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di VYGLXIA (troriluzolo), destinato al trattamento dell’atassia spinocerebellare (SCA).

Una CRL indica che la FDA ha completato la sua revisione e ha stabilito che la domanda non può essere approvata nella sua forma attuale. La CRL specifica i motivi specifici per cui la domanda non è stata approvata. Descrive inoltre cosa l’azienda deve fare per risolvere tali problemi prima di presentare una nuova domanda. 

Comunicato stampa completo
Dichiarazione della NAF sull'emissione della lettera di risposta completa da parte della FDA per VYGLXIA (troriluzolo)

La decisione della FDA è deludente per la comunità affetta da atassia spinocerebellare (SCA), che continua ad attendere il primo trattamento per questa malattia devastante. Per le persone affette da SCA, il tempo è prezioso. Ogni giorno senza trattamento significa perdita di capacità e minori opzioni per mantenere una buona qualità di vita.

Rispettiamo la responsabilità della FDA di garantire che i trattamenti siano sicuri ed efficaci. Allo stesso tempo, crediamo che le esperienze e le priorità delle persone affette da atassia debbano svolgere un ruolo più importante in queste decisioni. Le malattie rare devono semplicemente essere valutate con maggiore flessibilità rispetto alle condizioni più comuni che hanno popolazioni più ampie. Quando non esistono trattamenti approvati, la flessibilità normativa e la considerazione della tolleranza al rischio del paziente non sono solo importanti, ma essenziali. 

Vlad Coric, MD, Presidente e Amministratore Delegato di Biohaven, ha affermato: “I principali esperti di SCA negli Stati Uniti hanno comunicato direttamente il loro sostegno ai dati sul troriluzolo”. Purtroppo, il limitato coinvolgimento dell’Office of Neuroscience con la comunità dei pazienti e i principali esperti ci lascia preoccupati per la mancanza di flessibilità normativa applicata alle patologie rare e potenzialmente letali.

 

Invitiamo la FDA a continuare a integrare l’esperienza del paziente come prova significativa nelle sue valutazioni e ad applicare flessibilità normativa in linea con le linee guida esistenti per le malattie rare e progressive. Mentre l’agenzia esamina dati aggiuntivi o valuta future proposte, sollecitiamo un approccio collaborativo che tenga conto sia delle esigenze insoddisfatte sia delle voci di coloro che sono direttamente interessati.

 

La NAF continuerà a collaborare con i colleghi di Biohaven, la FDA, i decisori politici e la comunità dell’atassia per garantire che la voce dei pazienti sia rappresentata in ogni fase di questo processo. Sebbene il momento sia difficile, il nostro impegno nei confronti della comunità dell’atassia rimane incrollabile. Continueremo ad andare avanti. Insieme, possiamo garantire che il progresso scientifico sia guidato dalla compassione, dall’urgenza e dalle esperienze vissute da coloro che convivono con questa malattia devastante.

By Carlo
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BloggingInformazioni scientifiche
sabato, 1 Novembre 2025

Prendere di mira l’atassina-3 mutante

Scritto da Asmer Aliyeva
Revisionato dalla Dott.ssa Hannah K Shorrock

Il trattamento con oligonucleotidi antisenso (ASO) migliora la funzione dei neuroni di Purkinje regolata dai canali del potassio e mette in evidenza la connettività cerebrale alterata nell’interruzione del movimento nella SCA3.

Comprendere quali tipi cellulari siano importanti per l’insorgenza della malattia è fondamentale per lo sviluppo di terapie e opzioni di trattamento per i pazienti. Se un tipo cellulare non è affetto, non è necessario intervenire con terapie mirate. Per comprendere meglio i tipi cellulari rilevanti nella SCA3, questo studio si è prefissato di comprendere il ruolo delle anomalie dei neuroni di Purkinje nella malattia.

È interessante notare che nella SCA3 i neuroni di Purkinje non degenerano, o muoiono, nella stessa misura osservata in altre atassie. Questo potrebbe suggerire un ruolo meno importante di queste cellule nel deficit motorio nella SCA3. Per verificare se ciò sia vero, gli autori si sono chiesti se il trattamento con oligonucleotidi antisenso (ASO) potesse correggere i cambiamenti nella disfunzione dei neuroni di Purkinje e migliorare il comportamento motorio nella SCA3. Il risultato: il trattamento con ASO migliora, in una certa misura, la disfunzione dei neuroni di Purkinje nella SCA3.

L’atassia spinocerebellare di tipo 3 (SCA3), nota anche come malattia di Machado-Joseph o MJD, è una forma di atassia ereditaria dominante. Causata dall’espansione delle ripetizioni CAG nel gene chiamato ATXN3, questa espansione si traduce in una sequenza poliglutaminica più lunga nella proteina ATXN3. La SCA3 è caratterizzata dalla progressiva perdita di neuroni in diverse aree del cervello. Una di queste regioni cerebrali è il cervelletto. È noto che il cervelletto controlla la nostra coordinazione e il nostro equilibrio, e il corretto funzionamento delle cellule di Purkinje è essenziale per l’esecuzione di questi comportamenti.

I neuroni sani utilizzano impulsi elettrici che consentono ai neuroni di comunicare tra loro. Questo processo è noto come “spunto neuronale” o “spiking”. Il lavoro coordinato di diversi canali ionici supporta un picco normale e costante nei neuroni di Purkinje. Nei modelli murini di SCA3 in fase iniziale, i neuroni di Purkinje perdono il loro picco spontaneo e si verifica una riduzione dell’attività di alcuni canali ionici che consentono agli ioni potassio di entrare e uscire dal neurone.

Le alterazioni nel funzionamento di questi canali ionici del potassio contribuiscono a modificare la funzionalità dei neuroni di Purkinje e a causare problemi di movimento. Tuttavia, il ruolo esatto dell’attivazione neuronale nel causare problemi di movimento non è ancora chiaro. Gli autori di questo studio si sono chiesti: il trattamento con ASO può ripristinare la funzionalità dei canali ionici , l’attivazione neuronale e il movimento ? Per farlo, i ricercatori hanno esaminato gli stadi precoci, intermedi e tardivi della malattia in un modello murino di SCA3 con o senza trattamento con ASO.

Hanno esaminato sei diversi canali del potassio in ciascuna di queste fasi della malattia in un modello murino di SCA3. Nella fase iniziale della malattia, uno di questi canali ionici ha mostrato variazioni nella quantità della proteina del canale prodotta dall’organismo (chiamata anche “espressione” dagli scienziati). Nella fase intermedia della malattia, due dei canali ionici hanno mostrato variazioni nella loro espressione.

Per cinque dei canali, si sono osservate variazioni tra topi non affetti e topi SCA3 nella fase avanzata della malattia. È interessante notare, tuttavia, che l’entità delle variazioni nell’espressione non è aumentata dalle fasi intermedie a quelle avanzate della malattia per i canali interessati in entrambi i momenti. Poiché la quantità di questi canali ionici del potassio è alterata nelle SCA, ciò potrebbe influenzare la funzione dei neuroni di Purkinje, o più specificamente, la loro attività di picco.

Per capire se questi cambiamenti nell’espressione dei canali ionici del potassio causassero alterazioni nell’attivazione dei neuroni di Purkinje, gli autori hanno misurato l’attività dei neuroni. Nei topi in fase intermedia della malattia, in due diverse regioni del cervelletto, i ricercatori hanno scoperto che i neuroni si attivavano più frequentemente nei topi SCA3 rispetto ai topi non affetti. Questa maggiore frequenza di attivazione, o aumento dell’attivazione, indica una maggiore eccitabilità dei neuroni di Purkinje.

Questa ipereccitabilità (aumento dell’eccitabilità) dei neuroni di Purkinje può essere problematica. Poiché i cambiamenti nell’espressione dei canali ionici persistono anche in fase avanzata della malattia, il gruppo di ricerca voleva sapere se anche i cambiamenti nell’eccitabilità dei neuroni persistessero. La risposta è affermativa. Nella fase avanzata della malattia, i ricercatori hanno scoperto che anche i neuroni di Purkinje in una di queste regioni cerebellari erano ipereccitabili.

Nel complesso, questi dati suggeriscono che, sebbene esistano alterazioni nell’attività dei neuroni di Purkinje nei topi più anziani, queste non differiscono da quelle dei topi più giovani. Ciò significa che il progressivo peggioramento della funzione motoria che si verifica nei topi SCA3 nel tempo non è dovuto a un progressivo peggioramento della funzione dei neuroni di Purkinje. L’assenza di ulteriori alterazioni nei neuroni di Purkinje in queste fasi avanzate della malattia potrebbe suggerire che alterazioni della funzione neuronale in altre regioni cerebrali contribuiscano alla progressiva disfunzione motoria nelle fasi avanzate della malattia nei topi SCA3.

Gli autori volevano scoprire se la riduzione dell’espressione genica di ATXN3 basata sull’ASO potesse ripristinare l’aumento dell’attività neuronale e dei livelli di espressione dei canali ionici del potassio nei topi SCA3. I topi sono stati trattati con ASO per otto settimane e il loro comportamento, la funzione neuronale e l’espressione dei canali ionici sono stati analizzati nello stesso stadio intermedio della malattia.

I topi SCA3 non trattati erano meno attivi rispetto ai topi non affetti. I topi SCA3 trattati con ASO, tuttavia, mostravano livelli di movimento simili a quelli dei topi non affetti. Il trattamento con ASO ha anche ripristinato l’espressione dei canali ionici del potassio e invertito l’ipereccitabilità. Insieme, questi dati dimostrano che il trattamento con ASO può efficacemente correggere le compromissioni delle attività motorie in un momento in cui si osserva una disfunzione dei canali del potassio nei topi SCA3.

L’obiettivo di questo studio era comprendere il coinvolgimento dei neuroni di Purkinje nella SCA3 ed esplorare strategie di soppressione genica come potenziali bersagli per lo sviluppo di terapie. Il trattamento con ASO utilizzato è stato in grado di ripristinare l’espressione di diversi canali ionici chiave, ripristinare la frequenza di picco dei neuroni di Purkinje e aumentare il movimento dei topi SCA3 ai livelli dei topi non affetti. Questi dati ottenuti utilizzando il trattamento con ASO suggeriscono che le alterazioni della funzione dei neuroni di Purkinje contribuiscono in modo significativo ai problemi di movimento durante il processo patologico della SCA3.

Tuttavia, sebbene questi dati siano promettenti, sollevano anche diversi interrogativi. I ricercatori hanno identificato che i cambiamenti nella funzione dei neuroni di Purkinje non progrediscono con il peggioramento dei problemi di movimento nel tempo durante la SCA3. Per questo motivo, i ricercatori suggeriscono che i cambiamenti nel cervelletto non siano gli unici fattori scatenanti dei problemi di movimento progressivi nella SCA3. Suggeriscono che potrebbero essere coinvolte anche altre regioni cerebrali oltre al cervelletto. Quindi, quando e dove queste regioni cerebrali diventano importanti per la SCA3? Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio il ruolo non solo della funzione dei neuroni di Purkinje nella SCA3, ma anche per comprendere il contributo delle diverse regioni cerebrali e l’interazione tra queste regioni al processo patologico della SCA3.

Parole chiave

Attivazione neuronale: utilizzo di impulsi elettrici per la comunicazione tra neuroni.

Dichiarazione di conflitto di interessi

L’autore e l’editore non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Citazione dell'articolo recensito

Bushart DD, Zalon AJ, Zhang H, Morrison LM, Guan Y, Paulson HL, Shakkottai VG, McLoughlin HS. La terapia con oligonucleotidi antisenso mirata contro ATXN3 migliora la disfunzione dei neuroni di Purkinje mediata dai canali del potassio nell’atassia spinocerebellare di tipo 3. Cervelletto. Febbraio 2021;20(1):41-53. doi: 10.1007/s12311-020-01179-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789747/

By Carlo
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Istantanea
mercoledì, 22 Ottobre 2025

Istantanea: Che cos’è una mutazione de novo?

Per un corretto funzionamento, il nostro corpo svolge molti processi cellulari essenziali mediati dalle molecole create al suo interno. Questa struttura si basa su una molecola chiamata DNA, che funge da manuale di istruzioni, trasportando tutte le informazioni genetiche presenti nel nostro corpo. Il genoma di ogni persona, o insieme di DNA , è completamente unico per quella persona, ma è costruito combinando il DNA dei suoi genitori. Quando alcuni cambiamenti alterano la sequenza del DNA, li chiamiamo mutazioni.

Cosa sono le mutazioni?

Le mutazioni sono cambiamenti nel DNA che si verificano costantemente, dovuti a errori nella crescita cellulare o a danni al DNA causati da una fonte esterna (ad esempio, danni UV alle cellule della pelle dovuti all’esposizione al sole). A volte questi cambiamenti non vengono corretti dai normali sistemi di riparazione del DNA dell’organismo, quindi le mutazioni diventano parte della sequenza del DNA. La maggior parte di queste mutazioni non ha alcun effetto sull’organismo , perché il cambiamento del DNA non altera le molecole create da questo tratto di DNA. Tuttavia, alcune mutazioni modificano le molecole risultanti. Queste potrebbero anche non avere alcun impatto su di noi, perché non modificano necessariamente la funzione della nuova molecola. In rare condizioni in cui le mutazioni comportano un cambiamento della molecola creata con conseguenze sulla sua funzione, le mutazioni possono avere un effetto negativo o positivo su di noi. Molte malattie, come le condizioni neurologiche (come le atassie spinocerebellari) o i tumori, sono causate da una mutazione specifica che interrompe una funzione essenziale dell’organismo.  

Che cosa è una mutazione de novo?

Una mutazione è considerata ” de novo ” quando si verifica per la prima volta in una famiglia. Ciò significa che quando una ” mutazione de novo ” viene osservata in una persona, questa mutazione non è presente in nessuna cellula dei genitori della persona. La maggior parte di queste “nuove” mutazioni si verifica nelle cellule somatiche (o “del corpo”) e non viene trasmessa ai figli dell’individuo affetto. Tuttavia, alcune mutazioni de novo possono verificarsi nelle cellule germinali (o riproduttive), ovvero le cellule uovo e gli spermatozoi. In questi casi, la mutazione de novo verrà trasmessa alla prole derivante da queste cellule uovo e spermatozoi. Come tutte le altre mutazioni, la maggior parte delle mutazioni de novo sarà irrilevante. Più raramente, le mutazioni de novo possono mettere l’individuo a rischio di una malattia o avere un effetto protettivo contro determinati problemi di salute. L’identificazione delle mutazioni de novo ci aiuta quindi ad ampliare le nostre conoscenze sulla diversità genetica e sull’evoluzione, ed è anche molto importante per la diagnosi e lo sviluppo di trattamenti per alcune patologie. 

Se desideri saperne di più sulle mutazioni De Novo , dai un’occhiata a queste risorse del NIH National Cancer Institute e HealthInCode . 

Istantanea Scritta da: Paige Chandran Blair

A cura di: Priscila P. Sena

By Carlo
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Istantanea
sabato, 18 Ottobre 2025

Istantanea: Che cos’è la Brief Ataxia Rating Scale (BARS)?

Come si misura con precisione qualcosa di così delicato come la coordinazione? Per i medici che valutano l’atassia, questa domanda ha guidato lo sviluppo di diverse scale di valutazione. La scala Brief Ataxia Rating Scale è una di queste . Si tratta di uno strumento clinico che valuta la gravità dell’atassia. Tuttavia, è stata semplificata per renderla più pratica ed efficiente da utilizzare in ambito clinico e di ricerca. 

Scale di valutazione dell'atassia

Le scale di valutazione dell’atassia sono costituite da una serie di test che misurano diversi aspetti della funzione motoria del paziente. Queste scale forniscono un sistema di punteggio standardizzato per la valutazione dei sintomi dell’atassia. Le scale vengono somministrate e valutate da medici qualificati utilizzando protocolli standardizzati per garantire l’accuratezza e l’affidabilità dei risultati.  

Esistono diverse scale di valutazione dell’atassia. Le più importanti sono l’International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) , la Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) , la Modified Friedreich Ataxia Rating Scale (mFARS) e la Brief Ataxia Rating Scale (BARS). 

Scala di valutazione breve dell'atassia (BARS)

Il BARS è una scala concisa derivata dall’ICARS. Comprende un solo test per categoria di funzione motoria. Questi test valutano l’andatura, i movimenti delle gambe (test ginocchio-tibia), i movimenti delle braccia (test dito-naso), il linguaggio ( disartria ) e i movimenti oculari (anomalie oculomotorie).  

L’obiettivo del BARS era quello di creare uno strumento che riducesse significativamente il tempo necessario per la valutazione dell’atassia, senza sacrificare l’accuratezza e l’affidabilità della valutazione. Per ridurre il numero di test necessari, i ricercatori hanno utilizzato metodi statistici per determinare quali test, una volta combinati, avrebbero prodotto un punteggio simile ai risultati di scale più estese. Alla fine sono stati selezionati cinque test. I risultati hanno mostrato un’elevata similarità con altri metodi di punteggio. Il BARS è stato inoltre validato con dati di diverse coorti di pazienti e ha mostrato un’elevata coerenza del punteggio. 

Vantaggi e svantaggi

Il BARS offre diversi vantaggi. Riduce il carico di lavoro dei pazienti sottoposti al test. È più efficiente e pratico grazie ai tempi di valutazione ridotti, pur mantenendo la sua accuratezza.  

Tuttavia, è essenziale riconoscerne i limiti. Fornisce meno dettagli sulla valutazione, si concentra solo su un insieme selezionato di funzioni motorie e potrebbe semplificare eccessivamente le condizioni del paziente. Pertanto, i medici devono valutare attentamente il contesto clinico o di ricerca per selezionare la scala di valutazione dell’atassia più appropriata, che misuri con la massima accuratezza i sintomi del paziente. 

 

Se desideri saperne di più sulla Brief Ataxia Rating Scale, dai un’occhiata a questo articolo di ricerca su Movement Disorders .  

Istantanea Scritto da: Christina Peng
Revisionato da: Celeste Suart, PhD . 

By Carlo
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Istantanea
domenica, 12 Ottobre 2025

Istantanea: Che cos’è la distonia?

La distonia è un disturbo che colpisce il modo in cui una persona si muove. Nello specifico, le persone affette da distonia presentano contrazioni muscolari involontarie, che possono causare posture di torsione anomale.

La distonia può colpire i muscoli di qualsiasi parte del corpo, inclusi viso, collo, tronco e arti. L’impatto della distonia può variare notevolmente da individuo a individuo. Alcune persone avvertono contrazioni muscolari solo in una parte specifica del corpo durante un compito specifico, come nel caso del crampo dello scrivano, che colpisce la mano durante la scrittura. Per altri, la distonia può colpire più parti del corpo o persino l’intero corpo.

Inoltre, la distonia può essere l’unico sintomo manifestato dal soggetto, oppure può manifestarsi insieme ad altri sintomi, tra cui tremore (scuotimento ritmico involontario di parti del corpo) e atassia.

Quali sono le cause della distonia?

Data l’esistenza di molti tipi di distonia, le possibili cause sono molteplici. Ad esempio, la distonia può essere causata da mutazioni genetiche, lesioni cerebrali, esposizione a tossine o a determinati farmaci, o dalla morte progressiva dei neuroni nel cervello.

In alcuni individui, gli episodi di distonia possono essere scatenati da stress, esercizio fisico o dall’esecuzione di compiti specifici. Molte persone sviluppano la distonia senza una causa identificabile; questa è nota come distonia idiopatica, oggetto di ricerca in corso.

Come si cura la distonia?

Finora non esiste una cura per la distonia, ma esistono trattamenti per gestirne i sintomi. Possono essere prescritti farmaci per ridurre i sintomi e le iniezioni di tossina botulinica possono attenuare gli effetti della distonia bloccando le contrazioni muscolari.

La stimolazione cerebrale profonda (DBS) è un’opzione chirurgica efficace per il trattamento della distonia, che prevede l’invio di impulsi elettrici al cervello attraverso elettrodi impiantati chirurgicamente. Gran parte della ricerca attuale sulla distonia si concentra sulla ricerca di opzioni terapeutiche che possano essere adattate ai sintomi di distonia individuali.

Se desideri saperne di più sulla distonia, dai un’occhiata a queste risorse della Dystonia Medical Research Foundation e del NIH National Institute of Neurological Disorders and Stroke .

Istantanea Scritta da: Sarah Donofrio

A cura di: Dott.ssa Larissa Nitschke

By Carlo